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生科蒋争凡课题组在Molecular Cell发文报道细胞凋亡时间: 2019-03-21
外来病原体的入侵可以或许激活宿主的天然免疫反响,包含抗感染I-型干扰素等细胞因子的发生、炎性小体(inflammasome)的活化、细胞凋亡(apoptosis)活化以杀逝世被感染的细胞。固然三者对于清除病原微生物都很重要,但任何一条通路的过度活化均会引起自身免疫疾病的发生,如体系性红斑狼疮(I-型干扰素过度发生)和类风湿性关节炎(炎性因子过度发生)等,所以研究天然免疫体系的稳态调控具有重要的理论及实际意义。2017年,蒋争凡课题组揭橥在Immunity中的文章展示了炎性小体活化后负调控I-型干扰素通路。病原微生物感染细胞并激活炎性小体后,被活化的炎性卵白酶(Inflammatory caspases:CASP1/11/4/5)切割cGAS,克制胞质DNA勾引的I-型干扰素发生。炎性小体错误小鼠在DNA病毒刺激下发生更多的细胞因子,因而对病毒感染有更强的抵御才能。
 
在本研究中,蒋争凡课题组进一步发明病原微生物感染导致的细胞凋亡通路被活化时,可以激活多个凋亡效应卵白酶(Apoptotic effector caspases: CASP3/6/7)。活化的凋亡卵白酶切割多条天然免疫通路中的关键卵白:cGAS, MAVS和IRF3,并使这些卵白完全失落踪活,以此负调节宿主细胞内cGAS-STING或者RIG-I-MAVS天然免疫通路的活化,避免细胞因子的过度发生。与此响应的是,Apoptotic caspase缺失落的细胞和小鼠与野生型比拟具有更强的抗病毒(DNA及RNA病毒)才能。个中,CASP3施展最为重要的调节感化。有趣的是,人体细胞中的CASP7不施展这种调控感化,而鼠源细胞CASP7有感化,注解不合物种间免疫调控存在较年夜年夜的差异。更有意义的是,为了包管MAVS这个关键卵白的失落踪活,细胞内活化的CASP3在MAVS的两个位点进行切割,而且只有第一位点突变后,才到第二位点进行切割;而在体外应用纯化的CASP3卵白进行体外切割时,CASP3只能在第一位点切割,弗成以或许在第一位点突变后的MAVS中进行第二位点的切割。这些结果为天然免疫旌旗灯号通路间的互相调控,MAVS防止免疫过度及稳态的保持供给了新的视角。
 
活化的凋亡卵白酶切割多条天然免疫通路中的关键卵白:cGAS, MAVS和IRF3,并使这些卵白完全失落踪活,以此负调节宿主细胞内cGAS-STING或者RIG-I-MAVS天然免疫通路的活化,避免细胞因子的过度发生
 
细胞凋亡在机体的生命过程中无时无刻不在发生。细胞凋亡在胚胎发育阶段清除过剩的和已完成义务的细胞,如指/趾间构造去除和尾巴的消失落,包管胚胎的正常发育;在成年个体中清除衰老和病变的细胞,如皮肤细胞的脱落和消化道细胞的更替、泌乳后乳腺的消退及免疫细胞的阳/阴性选择,保持器官细胞的动态均衡,担保机体的健康。这些随时都在发生的细胞凋亡与其它所有类型细胞灭亡都不合的是:细胞凋亡不引起天然免疫的活化,即逝世亡细胞保持“天然免疫沉默”。这样的“免疫沉默”对于机体的正常心理活动是至关重要的。否则胚胎无法正常发育,而成年个体则会始终处于发炎状态。以往的多项研究注解,细胞凋亡过程中线粒体DNA(mtDNA)会随同细胞色素c被释放到细胞质中,而这些胞质中的mtDNA会强烈激活cGAS-STING通路,发生I-型干扰素并导致炎症反响。是以,细胞凋亡若何保持“天然免疫缄默”是一个异常有意义的、悬而未决的科学问题。2014年,Richard Flavell团队及Benjamin Kile团队在Cell揭橥的两篇文章同时指出Apoptotic caspases在此过程中起关键感化,然则具体机制不清晰。蒋争凡课题组的上述发明注解,凋亡活化的Casp-3/-6/-7经由过程切割cGAS和IRF3有用阻断mtDNA勾引的cGAS-STING活化,进而避免I-型干扰素发生及炎症回声的发生。同时,切割MAVS和IRF3则能完全阻断RIG-I-MAVS介导的天然免疫活化。这些结果很好地说清晰明了细胞凋亡若何包管“天然免疫沉默”这个重要的科学问题。
 
以上结果进一步证实病原微生物感染细胞后激活的I-型干扰素发生、细胞凋亡与炎症小体活化三者之间存在互相制约的周详调节,为天然免疫稳态保持及自身免疫疾病的治疗供给了理论依据;同时提示人们在临床应用各类Caspase克制剂时,需充分考虑Caspase被克制后可能发生的欠妥的免疫活化,以及Caspase克制剂有可能作为新型的免疫促进剂。
 
2013级生科博士生宁小涵、2010级PTN博士生王宇涛(已毕业)和2016级CLS博士生景淼为论文的配合第一作者,蒋争凡为通信作者。北京年夜学公正易近病院黄晓军教授和路易斯安那州立年夜年夜学兽医学院Ji-Ming Feng(冯继明)教授介入了本项目的研究。本研究工作获得了国度天然科学基金委、科技部国度重点基础研究项目、北京年夜学“细胞增殖与分化”教导部重点试验室及“北年夜年夜-清华生命科学结合中央”的赞助。


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