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膜生物学国家重点实验室发现交感神经递质调控时间: 2019-03-21
课题组发明,β2肾上腺素受体能将底本广域的β1受体旌旗灯号阻隔于纳米尺度的膜下微区,并由此提出越界阻隔(offside compartmentilization)的受体旗子暗记转导新概念。β肾上腺素受体(简称β受体)是最经典的G卵白耦联受体,在心血管功能调控中发挥关键浸染。心室肌细胞重要有β1和β2两种β受体亚型。个中β1受体与Gs卵白耦联,经由过程广域的cAMP-卵白激酶A旌旗灯号转导途径,既磷酸化细胞膜钙通道加强钙内流,又磷酸化RyR2钙释放通道和肌质网钙泵以加强胞内钙释放和钙回收,从而大年夜幅加强心脏紧缩力。而β2受体同时与Gs和Gi耦联,其旌旗灯号被阻隔(compartmentalize)在膜下微区,不能调控肌质网功能,是以对心脏紧缩力供献很少。长期以来,心肌细胞中β2受体为什么而存在一直迷惑着心脏调控的研究范畴。本文第一作者杨华乾在王世强教授试验室攻读博士学位时代,惊异地发如今β2受体激活的情形下,β1受体竟然失踪去了原有的对肌质网钙释放和心肌细胞紧缩的调控才能。经由过程多位同窗近10年的不懈摸索,王世强教授试验室与肖瑞平教授、分子医学研讨所张岩副研讨员合作,系统阐清晰清楚明了β2受体“隐秘的”阻隔β1旗子暗记的重要功能,称之为越界阻隔(offside compartmentilization)。
 
经由进程综合应用电心理、免疫电镜、细胞和分子生物学技能以及多种基因敲入和敲除模子,文章说明,β2受体经由进程激活G卵白耦联受体激酶GRK2,磷酸化了β1受体的C末尾,使β1受体获得了经由过程βarrestin-1募集磷酸二酯酶PDE4的才能。PDE4经由进程降解cAMP,将本来可广域传播的β1-cAMP旗子暗记阻隔在纳米尺度的膜下微区之内。如许,虽然细胞膜钙通道依然被磷酸化,但cAMP旌旗灯号却不能达到距细胞膜只有几纳米的钙释放通道RyR2的磷酸化位点,从而克制了β1受体的正常旗子暗记转导(如图)。
 
血液-组织液存在必定水平的肾上腺素和去甲肾上腺素等儿茶酚胺物资。根据上述新发明,肾上腺素对β2受体的激活浸染使β1受体的下流旗子暗记处于被阻隔克制的状况,有效地防止了β1受体被血液轮回中的儿茶酚胺重要性激活而产生的自由基、细胞凋亡等毒性浸染。这种“负前馈”调控机制有利于保护心肌细胞免受毁伤。当交感神经高兴时,交感神经递质对β1受体的胜过性激活可打破β2受体带来的旗子暗记阻隔,从而使机体可以或许根据应激过程的即时需要灵敏地上调心脏的泵血才能。这是应激状况下心脏调控的新理论,将为说明和防治心律失落常、心力弱竭、心脏衰老等涉及β受体运动的心脏疾患供应新思绪。


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